Nejm 2021 Case 1

最终诊断“结核性脑膜炎”

病例总结

76岁女性，2月前因社区获得性肺炎住院。予头孢曲松及阿奇霉素经验性治疗部分好转

两周后患者因复发性呼吸困难和嗜睡外院就诊。见局部右侧胸腔积液。予万古霉素和哌拉西林-他唑巴坦经验性治疗。胸腔引流，胸水为渗出性胸腔，革兰染色未见微生物，培养阴性，细胞学未见恶性细胞。入院1周呼吸困难缓解，出院继续2周抗生素

Table 1.Laboratory Data.

2周前出现全身无力及嗜睡，新发弥漫性头痛。家人发现患者走路时昏昏欲睡，步态“笨拙”。4天后外院就诊。查体呼吸困难明显，下肢水肿，便血。无发热，寒战，胸痛，咳嗽，排尿困难，血尿，或黑便。T 37.2℃，HR

74bpm，BP 176/101 mmHg，R 20bbpm，SaO2 99%，吸氧2L/min。查体神清，定向正常，回忆近事受损。颈静脉扩张，两肺弥漫性罗音，小腿至膝盖2+对称性凹陷性水肿。BUN 29.6 mmol / L，肌酐 433μmol /L，HCT 26%。余见表1

胸片示右侧少量胸腔积液，中度间质性肺水肿。CT示右额叶慢性皮质下梗死，以及弥漫性退行性改变和非特异性白质低密度

予以口服拉贝洛尔、可乐定、肼拉嗪和速尿静推。接下2天，患者头痛、贫血加重，出现头晕。住院第7天，出现急性非血性呕吐，有一次持续1分钟全身性强直性阵挛发作。入ICU

Figure 1.MRI of the Head.

重复头颅CT结果较前无变化。头颅MRI(图1)示右额叶和左小脑半球2处弥散受限，直径各为1cm，病灶周围在T2及FLAIR低信号。T2及FLAIR示弥漫性脑室增大，脑室周围平滑高信号，提示交通性脑积水。T2及FLAIR也示多个白质深部散在高信号

视频脑电图示痫样放电主要发生在额叶，背景弥漫性慢波。予左乙拉西坦、万古霉素和头孢他啶，间歇性血液透析

接下3天患者出现右侧凝视，左半身忽视及失语症。发热至39.4℃，寒战。予万古霉素、头孢他啶、氨苄西林、甲硝唑、阿昔洛韦经验治疗。转麻省总院

回顾病史吗，2年前诊断为胃腺癌，行氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂化疗。由于肠梗阻、肾损伤和中性粒细胞减少发热，仅完成3疗程便停止。后行机器人胃次全切和Roux-en-Y术，术后病理提示几乎完全缓解。入院前5月，外院PET-CT示纵隔、后腹膜、肝门及右颈部淋巴结高FDG摄取，淋巴结不大。拒绝活检。既往史有高血压、高脂血症、2型糖尿病、甲状腺功能减退和慢性肾病5期。药物包括托塞米、氨氯地平、可乐定、肼嗪、氢氯噻嗪、拉贝洛尔、瑞舒伐他汀、胰岛素、左甲状腺素、骨化醇、米氮平和羟考酮

40年前患者从非洲西海岸移民到美国。育有4子，和宠物鹦鹉生活在新英格兰市区。2月前患者能独立生活。8年前曾回非洲，去年南美洲及加勒比海旅游

查体T 36.8℃，HR 93bpm，BP 170/ 92mmHg，R 12bpm，SaO2 100%。BMI 23.8。嗜睡，认识自己，不知道时间地点。间歇性自发睁眼，不能听从命令，对有害刺激无反应。面部及瞳孔对称，右侧凝视和左侧忽略。无颈静脉扩张、啰音及水肿，腹部查体正常

HIV阴性。抗密螺旋体抗体阳性，快速血浆试剂试验阴性。余见表1

重复头颅CT发现左小脑上半球和右额叶低密度灶，与外院MRI一致

予万古霉素、头孢曲松、氨苄西林、甲硝唑、阿昔洛韦经验治疗。入院第2天，行腰穿。压力15厘米水柱。CSF微黄，葡萄糖1.0 mmol /L，蛋白173 mg /dl。有核细胞236/μL，中性69%，淋巴19%，单核12%。革兰染色示大量中性粒细胞和单核细胞。心超示轻度左心室收缩减弱，主动脉硬化

住院第4天新发右内隐斜视，反应减慢。予气管插管机械通气

Figure 2.Additional MRI of the Head.

重复头颅MRI(图2)显示先前病灶扩大。伴有T2及FLAIR相应高信号，累及双侧大脑半球、深部灰质、脑干和小脑。头颅MRA见双侧大脑中动脉和后动脉分支多发狭窄。CT示双侧轻度胸腔积液

予以甲强龙经验性治疗。第二天复查腰穿。压力16厘米水柱。CSF微黄色，葡萄糖9.9 mmol /L，蛋白质181mg/dl。有核细胞286/μL，中性83%，淋巴9%，单核8%。革兰染色见大量中性粒细胞

鉴别诊断

虽然该患者前2次住院诊断为CAP，抗感染后未康复。2周后现呼吸困难、昏睡，单侧胸腔积液。可能诊断包括感染性、炎症性肺炎综合征及癌症。无发热及肺实质浸润，排除CAP相关脓胸。由于积液呈小分割、渗出性，心力衰竭加重也不太可能。自身免疫性疾病如结节病需考虑，但结节病积液很少有分隔。胸水革兰染色及培养阴性。不能排除真菌和分枝杆菌。CAP也许解释患者初次住院，但不能解释患者第二次入院，出现呼吸困难和胸腔积液。体温正常且无局灶性肺浸润，经验性使用万古霉素和哌拉西林-他唑巴坦会增加急性肾损伤风险。胸水找肿瘤细胞敏感性只有约60%，不排除肿瘤

第三次住院对肺炎行经验治疗，病情恶化。精神状态改变，心衰及高血压急症。呼吸系统症状不突出，出现CNS症状。但患者仍无发热，红细胞压积和血小板低。要考虑脑血管意外，但是除了蛛网膜下腔出血，一般脑血管意外无头痛

头颅MRI可缩小鉴别。患者笨拙可能由小脑共济失调导致。交通性脑积水提示蛛网膜损害限制脑脊液重吸收，脑膜炎也可有此损害。患者后来出现癫痫和重症疾病，需考虑热带中枢神经系统感染，即水痘带状脑膜脑炎、三级梅毒和脑脓肿。以上一般感染不累及肺部。播散性结核分枝杆菌可解释单侧胸水。肿瘤脑转移也应考虑，系统性自身免疫性疾病(结节病、白塞病和肉芽肿性多血管炎)累及肺部和中枢神经系统也应考虑。脑-肺感染病原体包括诺卡氏菌、链球菌、其他口腔菌群、葡萄球菌、胞内细菌、布鲁氏菌、和真菌(特别是球孢子君和曲霉)

部分治疗的胃腺癌可能是另一个重要特征。患者的癌症不太可能被治愈。此外糖尿病和慢性肾病V期与免疫功能低下有关，增加感染和癌症转移风险。5月前PET-CT所见的的无肿大FDG高摄取淋巴结可能由于转移、感染或炎症过程。HIV和RPR阴性，但抗密螺旋体抗体阳性。提示既往感染或感染其他螺旋体引起的交叉反应。饲养鹦鹉可能引起鹦鹉热，为鸟类细胞内病原体鹦鹉衣原体引起。可引起肺炎，也有脑膜脑炎的报道，但不累及脑实质或脑血管意外。患者的旅行史需要考虑地方性真菌病，特别是球孢子菌病可引起中枢神经血管炎。播散性芽生孢子菌病和组织胞浆菌病很少引起脑血管意外

第一次脑脊液示中度中性粒细胞为主的细胞增多，低糖和高蛋白，提示部分治疗的细菌性脑膜炎。但对于细菌性脑膜炎患者细胞数太低而蛋白太高。中心粒细胞升高和低糖不是病毒性脑膜炎脑脊液表现。粗球孢子菌、曲霉菌、梅毒性脑膜炎可为低糖高中性粒细胞。结核性脑膜炎CSF常为单核细胞为主，病程早期也可出现中性粒细胞为主。黄变症、高蛋白和低糖血症支持结核性脑膜炎的诊断，低糖是结脑特征

MRA对发现中枢神经系统中、大血管多灶性狭窄，提示中枢神经系统血管炎

感染原因导致脑血管病变

Table 2.Differential Diagnosis of Infectious CNS Vasculitis.

CSF发现脑脊液细胞中度增多、多个脑实质病变伴交通性脑积水和中枢神经系统血管炎提示中枢神经系统感染引起脑血管病变(表2)。CNS感染时，脑基底部可因血管炎导致脑血管病变、免疫介导的副感染过程、高凝状态伴内皮功能障碍。以上均可导致脑梗死，与普通缺血性脑血管事件难以区分。头痛是一个线索，因为头痛不常见与非炎性缺血性脑血管事故。几乎所有脑膜炎都可引起血管炎以及脑血管病变。通过蛛网膜下腔炎性渗出物侵入颅底大血管而导致血管炎和脑血管意外，炎症细胞侵犯血管壁，引起内膜增厚、狭窄、扩张和水肿，血管痉挛，以及导致弥漫性血管内血栓的高凝状态。但感染相关的中枢神经系统血管炎无特异脑脊液表现，但多预示与预后不良。糖皮质激素虽然可降低中枢神经系统血管内皮素，但糖皮质激素降低血脑屏障通透性，降低抗菌疗效

基于中枢神经系统血管炎，只有四种可能的诊断。弥散性地方性真菌病，但一般时间较长，患者旅行史也不支持诊断。胃癌脑转移罕见，也没有可解释血管炎的软脑膜病灶。自身免疫性疾病如结节病、白塞病、肉芽肿性多血管炎仍需考虑，但脑实质病变不符

播散性结核伴脑膜炎和中枢神经系统血管炎最符合患者表现，该病程始于5月前FDG高摄取淋巴结，最终导致脑膜炎和脑血管意外。患者旅行史、辅检和影像学特征都提示诊断。患者有胃切除、糖尿病和慢性肾病均是危险因素。胸片无原发三联征，但结核不一定有三联征。值得注意的是。肺部原发结核感染常播散到远处，形成被包被的肉芽肿，随后破裂到蛛网膜下腔或其他无菌部位

病理讨论

Figure 3.Cerebrospinal Fluid Specimen.

对CSF离心行抗酸杆菌涂片金胺O荧光染色。第一个脑脊液阴性，第2个脑脊液阳性，看到少量抗酸杆菌(图3A)。行传统齐尼二氏染色见抗酸杆菌，或单独或成群(图3B)。杆菌长约2 ~ 4μm，微弯，符合分支杆菌形态。3份痰标本涂片和培养均阴性

第1和第2个脑脊液培养分别在9天和8天报阳。Ziehl-Neelsen染色证实抗酸杆菌，为蛇形索状(图3C)，这是由于表面索状因子的糖蛋白引起，提示结核分枝杆菌。肉汤的荧光核酸杂交探针检测结核分枝杆菌复合物阳性。肉汤在Middlebrook 7H10琼脂平板传代培养，几周后示纯结核分枝杆菌，有典型形态特征，包括在菌落界面有褶皱的干白色菌落(图3D)。MALDI-TOF(基质辅助激光解吸电离飞行时间)质谱分析证实结核分枝杆菌。使用琼脂比例法行常规抗菌药敏示对一线和二线结核治疗药物敏感

治疗讨论

予以标准四联方案——利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。地塞米松可降低中枢神经系统结核的死亡率，同时加用。因影像显示脑积水，神外会诊放置脑室外引流管。予以第一剂药物后出现转氨酶升高，ALT 133 U / l(10 - 55)，AST 300 U / l。暂停抗痨直到转氨酶有下降趋势，重新导入药物。住院第9天行头颅MRI见大脑、小脑半球和左脑干多个新发大面积弥散受限区域。第11日鉴于病情进展和预后不良该姑息，第12日去世