专访方国伟：6年后再度惊艳ASCO，传奇生物的下一个“传奇”在哪

芝加哥，一直是传奇生物的福地。正如六年前首秀时的大放异彩，刚刚落下帷幕的ASCO大会中，传奇生物凭借西达基奥仑赛多项优异的临床数据，再次惊艳了全场。传奇生物的合作方，强生全球肿瘤学主管Peter Lebowitz在ASCO演讲中形容试验数据具有“惊人”的结果，向前线治疗推进的西达基奥仑赛正在“有望达到看起来接近‘治愈’的地步”。2017年时，首次在ASCO年会亮相的西达基奥仑赛因优异的临床试验数据一战成名，吸引了强生的目光。当年12月，双方达成全球独家许可和合作协议，共同开发和商业化该产品。回首再看，历经6年，西达基奥仑赛已经在2022年实现商业化，且销售额逐年攀升，双方围绕西达基奥仑赛的全球临床开发项目也在有条不紊的进行中。传奇生物与强生之间关于西达基奥仑赛的合作模式已成为业内标杆之一，这种共赢的模式为国内biotech津津乐道。过去几个月以来，传奇生物可谓高光频现，公司股价区间涨幅愈逾70%、两个月融资超7亿美元，持续获得顶级投资机构青睐。而这一切，都离不开西达基奥仑赛乃至传奇生物在细胞治疗赛道所取得的突出成绩。去年传奇生物在全球市场的表现让其成为全球细胞疗法领域具备研发、制造和商业化能力的领先公司之一。对于2021年刚刚开启CAR-T商业化元年的国内CAR-T赛道来说，传奇已是国内创新药成功出海的典范。结束了ASCO为期五天的会议后，E药经理人独家专访了传奇生物首席科学官兼业务拓展负责人方国伟，他与我们分享了传奇生物在细胞治疗领域的新成果，也为更多扎根于这一领域的创新药企带来产业洞见，共同推动中国细胞疗法的发展。在访谈中，他告诉E药经理人，传奇希望成为全球细胞疗法的领导者之一，可以凭借独特且具有优势的研发能力成长为像再生元或基因泰克那样的公司，这也是他眼中biotech公司的行业标杆。Q：E药经理人A：传奇生物首席科学官兼业务拓展负责人方国伟Q：在此次ASCO会议中，西达基奥仑赛有哪些“惊人”的临床数据？A：可以从三个方面来看。首先，CARTITUDE-4是传奇生物国际、随机、开放标签的III期研究，用于评估在复发且来那度安耐药的多发性骨髓瘤患者中尽早使用西达基奥仑赛细胞疗法与标准治疗方案（DPd或PVd）对比的疗效。数据显示，在中位随访16个月时，与标准治疗方案（SOC）相比，西达基奥仑赛降低了既往接受过1-3线治疗且来那度胺耐药的多发性骨髓瘤成人患者74%的疾病进展或死亡风险，最早可推进二线治疗，为多发性骨髓瘤患者提供新的治疗选择。其次是CARTITUDE-1的1b/2期研究最终分析数据显示，经过多重治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤患者在接受西达基奥仑赛治疗后继续获得了深度持久的缓解。第三是LEGEND-2的五年随访数据的公布。这是是目前靶向BCMA CAR-T细胞疗法研究中最长的随访数据，结果显示，中位总生存期（OS）为55.8个月，且18%的经过多重治疗的多发性骨髓瘤患者仍然处于无病生存状态。Q：全球已获批的CAR-T产品获批适应证多用于末线治疗，西达基奥仑赛向前线治疗突破的过程中，传奇生物做了哪些努力？A：让产品能够在全球范围内上市以及扩大产品的适应证对传奇生物来说是一项重中之重的工作。一款好的产品如何真正体现临床价值与商业价值，临床开发策略是重要的关键点，不同公司在临床开发策略上的视野和整体设计都会有比较大的差别。为展现西达基奥仑赛在前线治疗上的潜力，传奇建立了十分系统的CARTITUDE临床开发计划，从研发、临床试验设计，到临床试验的开展等一系列工作，传奇都投入了大量的精力。西达基奥仑赛目前用于治疗末线的患者，并且取得了很好的疗效，但仍然有大量的前线患者需要新的疗法来缓解病痛和治愈疾病。把临床开发项目进一步推至前线治疗，是传奇坚持突破的目标。在2019年传奇通过和强生的合作，开启了一项探索性的多队列II期临床研究CARTITUDE-2，旨在评估多发性骨髓瘤患者在各种不同临床环境中输注西达基奥仑赛的安全性和有效性。基于CARTITUDE-2的研究结果，针对前线治疗，双方开启了CARTITUDE-4的临床研究，这也是第一项国际的随机、开放标签的三期研究，以评估西达基奥仑赛与标准疗法泊马度胺、硼替佐米和地塞米松(PVd)或达雷妥尤单抗、泊马度胺和地塞米松(DPd)用于既往接受过1-3线治疗且对来那度胺耐药的多发性骨髓瘤成人患者的治疗。在今年5月末与6月初，传奇基于CARTITUDE-4的临床研究数据向欧盟EMA与美国FDA分别递交了将适应证扩大至既往接受过至少1线治疗（包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）的复发且来那度胺耐药的多发性骨髓瘤成人患者的申请。Q：以传奇成立8年便上市一款CAR-T的经验来看，对一家创新药企而言，实现研发与临床提速的关键因素包括哪些？A：让研发与临床提速的关键因素可以归结为两个方面。首先要目标明确。企业制定出符合临床与市场需求的产品研发策略后，在这个策略的指导下如何坚持创新，要有很明确的目标。新药研发不是为了创新而创新，是为了创造一个新的治疗方式，为患者带来更多获益才是目标。创新药研发成本很高，难度也很大，如果一家药企没有明确的目标，很多时候就会盲目地推进，就容易迷失方向、走入误区。传奇的研发团队从一开始就锁定了特定的目标，在靶点选择上做了慎重的考量，没有选择热门的CD19等靶点，而是专注在当时全球范围都没有公开发表过的靶向BCMA的CAR-T研发上，以解决未被满足的临床需求。在这样清晰的研发策略的指导下，传奇才能取得了如今的成果。其次，产品上市后持续优化符合公司发展的研发策略也很重要。迈入商业化，企业如何围绕已商业化的产品进一步聚焦发展，就需要在研发策略上做出相应的调整，精细化布局。以传奇为例，在西达基奥仑赛上市后，传奇依然通过自身专有的技术平台和创造能力，不断挖掘西达基奥仑赛在多发性骨髓瘤前线治疗的潜力，以及在“难以突破”地实体瘤领域进行广泛布局，寻求变革性的创新。时至今日，传奇仍然在走一条创新之路，但比初创时更详细、更全面、更符合当下公司发展的要求。Q：去年传奇也因产能不足暂停了西达基奥仑赛在英国的供应，如何看待产能限制CAR-T产品放量的现实问题？A：细胞治疗特别是自体细胞治疗，是完全个体化的生产和治疗的过程，其中生产工艺的复杂性使得产能对整个细胞治疗行业来说，都是一个很大的挑战。西达基奥仑赛目前已经在美国、欧盟和日本获批上市，从商业化的情况来看，西达基奥仑赛上市首年销售额达到了1.34亿美元，2023年一季度的销售额已经达到7200万美元，可见市场对西达基奥仑赛的需求是很高涨的。西达基奥仑赛上市后，我们也同样遇到了类似的挑战，特别是基于西达基奥仑赛展现的优异临床数据，上市后产品需求很大。产能是限制CAR-T产品，不仅仅是西达基奥仑赛，几乎所有个性化CAR-T产品都面临这个问题。从公司层面来说，我们正在尽快地扩大产能，去满足更多患者的治疗需求，这是传奇与强生双方都在努力的重点工作。传奇已经在中国南京、美国新泽西和比利时根特建立了大规模的生产基地，其中传奇与强生共同投资5亿美元加大了对新泽西工厂的扩建，传奇在比利时的根特也投资建设了很大的生产基地，可以为更多的欧洲患者提供及时有效的产品，以加速推进商业化。除扩大产能，让产品在治疗操作中更高效也是传奇正在探索的方式。通过分阶段激活认证治疗中心的方式，公司与各个利益相关方进行深入细致的磋商，确保可靠和及时地向肿瘤医生和患者提供西达基奥仑赛成品。传奇也希望在未来能够扩大认证治疗中心的网络，进一步提高西达基奥仑赛的可及性。个性化产品是产能受限的根本原因，传奇正在积极研发通用型CAR-T，希望在未来打破技术壁垒，满足更广大的临床需求。Q：除了疗效，CAR-T在国内更多被讨论的还是价格的话题，传奇如何看待CAR-T产品的患者可负担性？A：就像刚刚所提到的，细胞疗法的两个比较大的挑战，一个就是产能能不能满足需求，第二个就是在患者的可负担性上是否有优化的空间。从可负担性的层面来讲，一款受到欢迎、有临床需求的好的产品，随着产能的提高，生产成本都会呈现一种下降的趋势，可负担性的问题也能得到一定程度的解决。那么降低生产成本最关键的是，在生产过程中最主要的原材料、最昂贵的原材料能够实现国产化、生产工艺流程能够实现更高的自动化，都能够在一定程度上解决生产成本的问题。虽然从现阶段来说，细胞治疗的定价较高，但是随着需求的提升和生产工艺的改进，患者可负担性的问题都将得到解决。Q：你认为，细胞治疗的不同细分技术领域里，会有哪些发展趋势？A：这是一个仁者见仁智者见智的话题。从我个人出发，首先是瘤种的突破。CAR-T的疗效在血液肿瘤领域已经得到了很好的验证，但是在实体瘤中还存在很多瓶颈需要去突破，这是行业内公认的挑战。传奇过去几年也在肺癌、胃癌、肝癌领域上做了很多的努力，如果能够在这方面有所突破，对整个产业来说都是振奋人心的。其次就是自体CAR-T与通用型CAR-T。自体CAR-T的个性化生产过程工艺复杂、价格昂贵，无法进行大批量生产，那么如果未来通用型CAR-T有产品面世，那对于整个细胞治疗的推广和患者的接受程度都会有一个较大的提升。更前瞻一些的话，细胞疗法现在都是在体外生产制造后再进行输注治疗，那如果未来有一些技术能实现在体内进行细胞改造和治疗，或许是一个更大的突破。Q：传奇与强生的合作一直为产业所津津乐道，能够被大公司“相中”的biotech，应具备什么特质？A：作为一家初创biotech，能够和强生这样的bigpharma合作，首先是双方有共同的研发理念和目标，其次是在合作中能够实现互补。作为传奇来讲，能够提供给强生的是我们的创新能力，这是作为一家生物医药公司来说可持续发展的核心竞争力。传奇的研发团队是敢于创新且专注于创新的，这是深埋在传奇内部的精神和能够研发出西达基奥仑赛的根本原因所在，也是强生能够与我们合作的一个最重要的因素。从医药研发公司的角度来说，对人才的培养也是重中之重。对细胞治疗这项技术而言，技术层面的要求很高，传奇也在通过海纳百川的方式吸引多方面的高新技术人才，以及内部的人才培养搭建起人才梯队。这是作为一家创新药企的特征，能够与bigpharma形成一种互补。能够吸引强生这样的MNC，还离不开公司在管线布局上的前瞻性思考。在2014年初创阶段，我们看到了细胞治疗的潜力，在靶点的选择上没有进入CD19这个赛道而是选择了BCMA，当我们有了很好的临床数据证明西达基奥仑赛有很大的潜力后，从这方面来说，也是吸引强生的重要原因。不论是临床开发中还是商业化后的持续拓展，不论是精简管线扩大现有优势、推进前线治疗，这些明确的战略规划都是传奇能够成功和bigpharma合作的优势所在。Q：该如何看待中国的biotech与MNC授权交易中可能会出现的“受制于人”？A：细胞治疗是一个高壁垒的行业，想更好地进入全球商业化的轨道，最好的方式还是要和海外的大药企合作共赢。合作共赢的基础是追求战略的合作，是追求有共同的科学的认知和共同的利益，只有通过双方互惠互利的方式，才能达到最好的合作效果。对于一些biotech公司在项目合作授权后出现失去主动权的焦虑，还是双方合作的具体特性决定的。在西达基奥仑赛针对多发性骨髓瘤的适应证的研发中，传奇和强生有着紧密的合作。传奇借助强生在在国内外拥有的开发和商业化的经验，通过合作让传奇能够尽快地在各个方面能够顺利推进，更快地把产品推向全球的市场。这是传奇看重强生的部分。那对于强生来说，持续不断的创新能力、自身的技术平台都是传奇所特有的，是强生无法复制的，这是强生看重传奇的部分。总的来说，biotech与MNC成功的合作是在保持各自企业特色或专长的基础上的互补、合作和共赢。Q：对于正在出海的中国药企而言，面临很多令人头疼的问题，您会给出哪些建议？A：这是一个老生常谈的话题，但还是必须要强调，国际化很重要。国际化不仅是实现商业价值，更是将好的产品带给全球的患者，在这个过程中能够带给公司更多的资源与经验，以及更快的成长。那么在国际化方面，首先要在产品的研发策略上有很明确的方向与把握，不能只去做一些Follow-up或Me-too的产品，必须要有创新，要具有商业价值和市场潜力。从创新的角度来看，企业出海的重中之重是要建立独特的技术优势，这样才能真正在十分强烈的外部竞争环境里脱颖而出。当一家药企有了好的产品、好的研发策略，下一步就要制定完善的全球开发战略。这样的战略不只是早期研究的策略，包括海外的临床开发、注册、申报、商业化……都需要有一个系统的考量。更理想的状态下，企业在海外找到合作者开展国际多中心临床，就能够让产品的国际化推进更快。此外，不同的海外国家和地区对于药品监管的法规也有巨大的差别，企业在出海前也要熟悉相关国家的监管法规，对监管机构有充分的认识、充分的沟通，按照相关的监管要求去操作，这样才能保证临床数据能够得到监管机构的认可。所以从传奇出海和国际化的经历来看，不只是创新能力和技术实力的支持，也得益于传奇在很早期就制定了研发策略和开发战略，在早期就能够和强生建立合作共赢的关系，为国际化提供了强有力的支持，不论是产品开发过程中，还是申报、注册、商业化中，都得到了资源的支持，让西达基奥仑赛能够快速顺利的出海并取得不错的商业化成绩。Q：西达基奥仑赛未来也将在中国上市，与国内的竞争对手们同场竞技，你如何看待目前中国的创新环境？A：去年底，传奇西达基奥仑赛的新药上市申请获得国家药监局正式受理，并被纳入优先审评审批，我们预计可以在2024年获批上市。希望西达基奥仑赛能够早日得到监管机构的批准，让更多患者因此获益。如果看中国医药界的发展，过去10年确实取得了长足的进步，不管是从人才、技术、资金和产品的积累，都是一个巨大的飞跃。但是不管是大分子、小分子药物还是细胞治疗这类创新疗法，都不是企业凭借一己之力就可以做成的，大的生态环境十分重要。产业生态环境包括政、产、学、医各个方面共同的支持和推进，多方面的社会资源共同打造一个互惠共赢、互利共进的行业发展环境，这样的环境才能促使技术的创新，产业与企业的进步，最终造福于更多的患者。现在整个医药行业竞争十分激烈，不管是在细胞治疗还是其他的药物研发领域，都存在很多的“锐减现象”，创新力不足，人才稀缺，不管是技术人才还是管理人才，项目重复投资时有发生。如果想要改变现有的局面，首先是在政策上要完善激励的机制，以提高企业自主研发的积极性。其次，资本方的投资要有远见、有活力，能把资源真正聚焦于中小型创新型的药企，为这样的企业提供资本和经济的支持。第三，在高校人才培养上，要培育更多的细分领域的人才，同时也要注重学术研究和成果的转化，不要只注重学术研究，要把研究和转化能够真正的结合起来。一家企业、一款产品能不能成功，最终取决于是不是以患者为中心，真正做出有益于患者的好药，才能够真正让产业处于高质量、可持续的发展。